Cuestiones fundamentales en esclerosis múltiple: el inesperado papel de las células del sistema inmune innato
13 marzo 2026.-La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad inmunomediada, desmielinizante, progresiva, crónica, inflamatoria y neurodegenerativa del sistema nervioso central (SNC), causada por interacciones complejas entre la carga genética y el ambiente. Cada uno de esos aspectos ha sido estudiado con diferente grado de profundidad, por ejemplo, sabemos que la influencia genética en la enfermedad muestra una asociación significativa con varios genes del Complejo Principal de Histocompatibilidad (MHC, Major Histocompatibility Complex). Los alelos de riesgo encontrados con más frecuencia en pacientes con EM en Latinoamérica son: HLA-DRB1*15:01, HLA DQB1*06:02 y HLA DA1*01:02 [1]. A nivel mundial, la patología presenta una carga superior a los 2.8 millones de casos, según estimaciones de la Organización Mundial de la Salud (OMS). La distribución epidemiológica muestra un gradiente geográfico con prevalencia elevada en Europa Occidental, Canadá y Estados Unidos, reportando cifras de hasta 590 casos por cada 100,000 habitantes. En contraste, México se caracteriza por una baja prevalencia, con una tasa estimada de 18 casos por cada 100,000 habitantes.
La EM se caracteriza por la presencia de un amplio espectro de trastornos neurológicos que son el resultado de la desmielinización y el daño axonal en el SNC. Los más frecuentes son la pérdida de fuerza en extremidades, algunos síntomas sensitivos, afectación visual y disfunción cerebelosa. Conforme la enfermedad progresa, aparecen nuevos síntomas, más severos y discapacitantes, como disfunción urinaria, alteraciones cognitivas, espasmos musculares, temblores y depresión. Hasta el 75% de los pacientes experimentan dolor con la presencia del signo de Lhermitte, que es una sensación de descarga eléctrica, que se siente en el cuello, la columna vertebral y se extiende a las extremidades, afectando la actividad diaria de los pacientes [2].
Principales eventos celulares y moleculares asociados al desarrollo de la enfermedad
Se sabe que el sistema inmune adaptativo participa activamente en el mecanismo patológico de EM. La hipótesis actual sobre el desarrollo de la enfermedad propone la activación periférica excesiva de los linfocitos T CD4+ contra un antígeno “extraño” o “no propio”. En el caso de EM, ese antígeno puede ser el virus de Epstein-Barr (EBV), que presenta homología estructural con la mielina, causando la activación de los linfocitos T y ocasionando autoinmunidad. Una vez activadas, esas células atraviesan la barrera hematoencefálica (BHE), entran al SNC activando los astrocitos y microglía (células residentes del SNC) y llevan a la producción de una gran cantidad de citocinas proinflamatorias, como la interleucina (IL)-17, la IL-1β, la IL-6 y el TNF-α, además algunas enzimas proteolíticas que originarán la inflamación y el daño en la vaina de mielina que recubre los axones de las neuronas, fenómeno conocido como desmielinización.
Los principales mecanismos inmunopatológicos de la EM. Una vez activadas por un antígeno reconocido como extraño, las células del sistema inmune innato y adaptativo atraviesan la barrera hematoencefálica (BHE) y entran al SNC, donde los linfocitos T CD4+ se diferencian en las subpoblaciones Th1 y Th17, produciendo múltiples mediadores proinflamatorios como citocinas, Estas moléculas, en conjunto con los anticuerpos generados por las células plasmáticas activadas (la forma diferenciada final de los linfocitos B activados), son factores que degradan la vaina de mielina, favoreciendo el daño axonal. Figura creada en BioRender.
Influencia de la edad y el sexo en la aparición y progresión de esclerosis múltiple de acuerdo con el curso clínico
El curso clínico de EM más frecuente (constituye el 93% de los casos) es el llamado recurrente-remitente (EMRR), que se caracteriza por presentar recaídas o brotes. Los brotes son episodios agudos de la inflamación en los que aparecen nuevos síntomas o se agravan los existentes con remisiones posteriores y duración indefinida. Entre el 10 y el 15% de los individuos con evolución de EMRR, pueden desarrollar un curso progresivo secundario (EMSP) caracterizado por un deterioro independiente de las recaídas que va acompañado de discapacidad neurológica progresiva, mientras que en una pequeña proporción de sujetos (5%), la EM puede manifestarse con un curso progresivo primario (EMPP) que empeora gradualmente desde el principio, sin recaídas o remisiones. Se ha sugerido que la EMRR presenta un pico de incidencia máxima en la edad adulta joven, específicamente entre la tercera y cuarta década de la vida, con una edad media de inicio cercana a los 30-35 años, mientras que el establecimiento de la fase progresiva suele presentarse con una edad media de inicio cercana a los 40 años. La proporción de EM entre mujeres y hombres ha aumentado, siendo actualmente más frecuente en mujeres en una proporción de 3 a 1 [3].
Factores ambientales de riesgo en la EM
La distribución geográfica observada en la EM sugirió la idea de que la baja exposición a la luz solar y bajos niveles de vitamina D estaban implicados en la susceptibilidad a ese padecimiento. Se ha observado que los pacientes que desarrollan EM tienen niveles menores de vitamina D con respecto a personas sanas. Esa vitamina tiene efectos inmunomoduladores importantes que parecen estar involucrados en esa patología. Por otro lado, el EBV es un herpes virus B linfotrópico que causa infecciones asintomáticas y se ha vinculado a la EM. Se ha reportado que la presencia de anticuerpos anti-EBV es más elevada en pacientes con EM, por lo que se ha propuesto la hipótesis de que los anticuerpos dirigidos a combatir la infección por EBV en individuos genéticamente susceptibles, reconocen también a los fragmentos de la mielina. Entre otros factores ambientales se ha sugerido una relación entre el humo de tabaco con el peor pronóstico y mayor riesgo de desarrollar EM, lo que se puede explicar debido al efecto tóxico de algunos componentes del tabaco y un incremento de marcadores inflamatorios que pueden contribuir al fenómeno inmune asociado a la EM. El desequilibrio de las hormonas sexuales es otro punto importante, ya que la pubertad, el embarazo y la menopausia influyen significativamente en la frecuencia y el curso de la enfermedad, a través de la modulación de la actividad de los linfocitos T y la producción de citocinas proinflamatorias. Desde el 2016, se ha informado que la microbiota intestinal puede considerarse un nuevo factor ambiental asociado con la patogénesis y progresión de la EM debido a la existencia del eje intestino-cerebro y su participación en aquellos mecanismos que regulan el sistema inmunitario [4].
Influencia de las células del sistema inmune innato en la patogénesis de la esclerosis múltiple
Hasta hace poco los estudios sobre la EM centraban principalmente en la participación de las células de la inmunidad adaptativa (como los linfocitos T y B) en el desarrollo de ese padecimiento. Recientemente, este interés ha cambiado a analizar más a fondo el rol del sistema inmune innato, debido a distintas evidencias clínicas y experimentales. El sistema inmunitario innato se constituye por barreras físicas, como las mucosas y sus secreciones (lágrimas, saliva, mucosidad, etcétera), proteínas solubles en la sangre (sistema del complemento) y células generadas en la médula ósea que residen en todos los tejidos vascularizados del cuerpo, como las células dendríticas, los macrófagos, los granulocitos, las células asesinas naturales (natural killer, NK) y las células cebadas (mast cells, MCS). Cada una de ellas presenta las funciones particulares en la EM.
PAMPs-DAMPs
La inmunidad innata establece la primera línea de defensa contra la invasión de algún patógeno y empieza con el reconocimiento de moléculas que presentan características comunes entre distintos tipos de agentes dañinos. Así, los patrones moleculares asociados a patógenos (PAMPs) son compartidos entre bacterias o virus, y los patrones moleculares asociados al daño (DAMPs) son moléculas endógenas liberadas por células propias en respuesta al daño o estrés. Esas moléculas son reconocidas por los receptores de reconocimiento de patrones (PRR, pattern recognition receptors), como los receptores tipo Toll (Toll-like receptors, TLRs) o el receptor de productos finales de glicación avanzada (receptor for advanced glycation end-products, RAGE). Se sabe que el EBV puede actuar como PAMP en una gran mayoría de los casos de EM. En este contexto, las células infectadas por el virus son los linfocitos B, que pueden liberar nuevas partículas virales que actúan como PAMPs, pero también liberan DAMPs, lo que lleva a una combinación de PAMPs y DAMPs que activan a la microglía y los macrófagos que, junto con las células T, liberan citocinas proinflamatorias perpetuando la inflamación, el daño neuronal y la perdida de mielina en la EM.
Células dendríticas (dendritic cells, DCs)
Las DCs son células especializadas del sistema inmunológico que presentan extensiones membranosas llamadas pseudópodos que se asemejan a dendritas. En la EM tales pseudópodos permiten la captura y presentación de antígenos a los linfocitos T por medio del MHC clase II. Por esta razón, las DCs se definen como células presentadoras de antígeno (APC, antigen presenting cells). La presentación antigénica deriva en la activación de los linfocitos T, desencadenando toda la cascada inflamatoria del SNC y daño a la mielina. Además, son células con gran capacidad de secretar citocinas proinflamatorias, como TNF-α, IL-1, IL-12, IL-6, IL-18, cuya liberación empeora la inflamación en EM.
Granulocitos
Surgen de las células troncales hematopoyéticas de la médula ósea y poseen abundantes lisosomas en su citoplasma, denominados gránulos. Los que presentan mayor impacto en EM son los neutrófilos y basófilos que se encuentran en focos desmielinizantes y, al momento de activarse, liberan una serie de enzimas lisosomales y proteolíticas que provocan la inflamación y desmielinización directa en esta enfermedad.
Macrófagos
Son células que pertenecen al sistema fagocítico mononuclear. Los macrófagos se encuentran predominantemente en los tejidos, como el hígado (donde reciben el nombre de células de Kupffer), el cerebro (microglía) y los pulmones (macrófagos alveolares). Los macrófagos activados pueden captar, procesar y presentar antígenos mediante MHC de clase II, activando los linfocitos T CD4+; además, expresan receptores de quimiocinas, citocinas y moléculas de adhesión, facilitando la interacción celular y favoreciendo la inflamación asociada a la EM.
Microglía
El término microglía se aplica a todos aquellos macrófagos residentes del SNC que contribuyen al mantenimiento de la homeostasis cerebral, la maduración y actividad neuronal. La microglía juega un papel fundamental en todas las lesiones de EM. De estar en reposo, pasa a un estado activado y migra al sitio de la lesión una vez que se detecta una señal de inflamación o daño neurodegenerativo, produciendo ROS, citocinas y quimiocinas proinflamatorias. También puede intervenir en la reparación neuronal, modular la función cerebral mediante la secreción de factores de crecimiento y estimular la diferenciación y proliferación de las células precursoras de oligodendrocitos, responsables de la formación de la vaina de mielina.
Células asesinas naturales (NK)
Las células NK se diferencian a partir de células progenitoras linfoides en la médula ósea y desempeñan un papel complejo y, a veces, contradictorio en EM. Algunos estudios indican que las células NK pueden activar o amplificar la respuesta inflamatoria en el SNC, lo que podría contribuir al desarrollo de las lesiones en la EM, mientras que otros proponen que las células NK pueden ayudar a controlar la respuesta autoinmune en la EM, evitando que se dirija contra la vaina de mielina [5].
Células cebadas (CCs o mastocitos)
Aunque existe la evidencia de la contribución de estas células en alergias y anafilaxia, desde hace algunos años se les ha atribuido un papel importante en la patogénesis de la EM. Particularmente, las MCs pueden actuar como células presentadoras de antígeno, activando los linfocitos T CD4+ e impulsando la diferenciación de estas células a la subpoblación Th1/Th17. Aunque se desconocen los estímulos específicos que llevan a la activación de las MCs, las proteasas (triptasa y quimasa) liberadas por ellas durante su desgranulación degradan la vaina de mielina, promoviendo el proceso desmielinizante. La histamina secretada por estas células aumenta la permeabilidad de la BHE, favoreciendo la entrada de los linfocitos T activados y otras células inmunitarias al SNC. Como las MCs expresan PRRs, como el TLR-4 y RAGE, se ha propuesto que los DAMPs y PAMPs producidos en la EM se unen a esos receptores y se activan vías de señalización que resultan en la producción de citocinas proinflamatorias, como IL-6, IL-23, IL-1β, TNF-α y la quimiocina CCL-2. Se han demostrado los niveles elevados de estos mediadores en el líquido cefalorraquídeo (LCR) y el suero de pacientes durante el brote de EM [6].
Diagnóstico de la esclerosis múltiple
Para el diagnóstico de EM se realiza evaluación neurológica y la obtención de imágenes de resonancia magnética del SNC y la médula espinal que permiten la detección de múltiples lesiones desmielinizantes en la sustancia blanca, así como evaluación neurológica. También se utilizan estudios de potenciales visuales evocados, que son necesarios para evaluar la transmisión de los diferentes estímulos sensoriales que recoge el sistema nervioso. Entre los métodos del laboratorio destaca el análisis del líquido cefaloraquídeo (LCR), que aporta la información sobre el perfil inflamatorio e inmunológico, permitiendo, además, identificar diferentes tipos de DAMPs.
Se ha considerado que los DAMPs presentes en el LCR de pacientes con EM podrían utilizarse como marcadores moleculares de la evolución de la enfermedad al proporcionar al médico un parámetro cuantitativo que pudiera relacionarse al daño, a la etapa del padecimiento o a la eficacia del tratamiento. Dentro de esas moléculas se encuentra una proteína llamada S100B. Se sabe que ese polipéptido se encuentra elevado durante la neuroinflamación y activación microglial; sin embargo, todavía existe poca información reportada sobre su posible participación en la EM. S100B es una proteína con funciones importantes en las células sanas, pero al haber un daño, puede encontrarse fuera de las células. Debido a su abundancia y estricta regulación, es una molécula prometedora como marcador de la EM detectable en LCR. La identificación de DAMPs en el LCR o el suero de pacientes con EM ayudará a desarrollar métodos de diagnóstico temprano y nuevas estrategias terapéuticas dirigidas a prevenir la actividad de la respuesta inmune innata y, de esta manera, mejorar la sintomatología y el curso de la enfermedad. Se espera que los estudios futuros establezcan marcadores reproducibles (como algunos DAMPs) como biomarcadores en la EM, contribuyendo así al diagnóstico, el monitoreo y el tratamiento de esta enfermedad [7].
Estrategias terapéuticas
Basándose en la comprensión de la enfermedad, el tratamiento actual se centra en dos enfoques principales. El primero de ellos está basado en la terapia de las recaídas con dosis altas de glucocorticoides, donde la metilprednisolona, es el medicamento de elección. El segundo es el llamado “tratamiento modificador de la enfermedad (TME)” dirigido a reducir el riesgo de progresión de la enfermedad y la frecuencia de recaídas. Dentro de este segundo enfoque, se utilizan los interferones, el acetato de glatiramer y diversos inmunosupresores, entre los cuales se encuentran el fingolimod, la cladribina, el ocrelizumab y el natalizumab. A continuación, se mencionan algunos detalles de estos agentes:
Los Interferones (IFN-β) actúan como inmunomoduladores a través de la expansión de células reguladoras (linfocitos T, B, células NK) y la producción de factores de crecimiento neural. A nivel molecular, disminuyen la expresión de moléculas de adhesión en la barrera hematoencefálica, limitando el tráfico leucocitario hacia el SNC. Además, restauran el equilibrio inmune mediante la supresión de citocinas proinflamatorias (IFN, IL-12) y la inducción de citocinas antiinflamatorias, como la IL-10. Están disponibles en formulaciones subcutáneas e intramusculares [8].
El acetato de glatiramero actúa induciendo una redirección de la respuesta inmune, transformando una respuesta proinflamatoria (Th1/Th17) hacia una respuesta T-reguladora (Th2). Debido a su naturaleza polipeptídica y su homología estructural con la proteína básica de la mielina, el fármaco ejerce una competencia antigénica al unirse a las moléculas del MHC en las células presentadoras de antígenos (APC). Esta interacción bloquea competitivamente la activación de linfocitos T autorreactivos, induciendo la tolerancia inmunológica periférica. Adicionalmente, el compuesto exhibe propiedades neuroprotectoras, mediadas por la secreción de factores neurotróficos (como el factor neurotrófico derivado del cerebro, BDNF), mitigando el daño axonal y promoviendo la supervivencia neuronal frente a la desmielinización. El fármaco también ejerce una modulación de la inmunidad innata, reprogramando el perfil funcional de monocitos y células dendríticas para reducir su potencial citotóxico y su capacidad de señalización proinflamatoria [9].
El fingolimod es un modulador de los receptores de la esfingosina-1-fosfato (S1P) y se administra oralmente para tratar aquellas formas recurrentes de la EM. Tras su conversión metabólica a fingolimod-fosfato, actúa como un antagonista funcional de los receptores S1P en linfocitos T y B, induciendo su internalización y bloqueando la señal que ocasiona la salida de esos linfocitos de los ganglios linfáticos. El fingolimod induce una redistribución linfocitaria reversible que reduce la infiltración autoinmune al SNC. Asimismo, su capacidad de atravesar la barrera hematoencefálica permite la modulación de receptores S1P en astrocitos y microglía, atenuando la neuroinflamación local y ejerciendo un efecto neuroprotector [10].
La cladribina es un medicamento oral y altamente eficaz que induce la apoptosis (muerte celular programada) de los linfocitos T y B activos que atacan la mielina. Tras la reducción de esas células (linfopenia transitoria), el sistema inmunológico se recupera generando nuevos linfocitos, llamados linfocitos T vírgenes (son células que no se encuentran en el estado activo). Además, existe evidencia de que la cladribina es capaz de reducir el daño neuroaxonal agudo [11].
El ocrelizumab es un anticuerpo monoclonal que actúa mediante la supresión de los linfocitos B que expresan a la proteína activadora CD20. Esto reduce la inflamación y los ataques sobre la vaina de mielina, disminuyendo el número y la gravedad de las recaídas y frenando el empeoramiento de los síntomas [12].
El natalizumab es otro anticuerpo monoclonal humanizado que actualmente se conoce como una terapia de alta eficacia y seguridad; es un inhibidor selectivo de moléculas de adhesión (integrinas) que expresan los linfocitos T, impidiendo su adhesión al endotelio, la migración y el reclutamiento celular hacia el SNC, ocasionando una disminución en la inflamación. Asimismo, puede reducir el número de células dendríticas en los espacios perivasculares del SNC, disminuyendo la presentación antigénica a los linfocitos T en esa zona, su activación y por lo tanto el grado de inflamación [13].
Direcciones futuras
La esclerosis múltiple es el resultado de una falla en los mecanismos que mantienen la tolerancia inmunológica y que permiten distinguir entre moléculas propias y extrañas. Aún cuando la investigación actual presenta un gran avance con respecto al potencial de modificar la enfermedad, la duración de los tratamientos y el desarrollo de nuevas vías de administración, todavía faltan más estudios para comprobar la seguridad de los fármacos y desarrollar opciones terapéuticas más efectivas y novedosas. En este contexto, el estudio de la interacción entre la inmunidad innata y la adaptativa es indispensable para comprender mejor el papel del sistema inmunitario en la inmunopatogénesis de la EM, lo que permitirá desarrollar nuevas estrategias inmunoterapéuticas optimizadas y personalizadas para esta enfermedad.
Lecturas recomendadas
Guzmán-Ríos ED, et al (2025) Esclerosis múltiple: de la desmielinización a la neurodegeneración. Alerta, 8(1): 122-132. Instituto Nacional de Neurología y Neurocirugía Manuel Velasco Suárez, Ciudad de México, México.
Página web oficial del Comité Mexicano para el Tratamiento e Investigación en Esclerosis Múltiple: www.esclerosismultiple.com
García-Salas R et al (2025) Disfunción mitocondrial, acumulación de hierro, peroxidación lipídica y activación del inflamasoma en modelos celulares derivados de pacientes con esclerosis múltiple. AGING, www.aging-us.com.
Glosario
Inmunomediado: término que se aplica a una enfermedad o daño tisular causado por la respuesta del propio sistema inmunitario, que ataca por error las propias células o tejidos del cuerpo en lugar de combatir a un agente extraño.
Antígeno: cualquier sustancia, generalmente externa al cuerpo como una bacteria, virus, polen o incluso el propio tejido (en caso de enfermedades autoinmunes), que puede ser reconocida por el sistema inmunitario desencadenando una respuesta de defensa, como la producción de anticuerpos.
Anticuerpos: proteínas, también llamadas inmunoglobulinas, que el sistema inmunitario produce para identificar y neutralizar sustancias extrañas (antígenos) como virus, bacterias, hongos o toxinas.
Citocinas: grupo de proteínas y glucoproteínas producidas por diversos tipos celulares que actúan fundamentalmente como reguladores de las respuestas inmunitaria e inflamatoria. Las citocinas se dividen en interleucinas que pueden ser proinflamatorias, es decir desencadenan o intensifican la inflamación (IL-6, IL-1β, TNF-α), y antiinflamatorias (IL-10, IL-4), que detienen o reducen la inflamación. Otro tipo de citocinas son quimiocinas, que dirigen a las células inmunes hacia lugares del cuerpo donde pueden combatir infecciones o inflamación (CCL2).
Barrera hematoencefálica (BHE): estructura que protege el cerebro y regula el paso de sustancias entre la sangre y el tejido cerebral.
La vaina de mielina: sustancia aislante, rica en lípidos y proteínas, que recubre los axones de las neuronas, permitiendo la transmisión rápida y eficiente de los impulsos nerviosos.
Complejo Principal de Histocompatibilidad (MHC): conjunto de genes que codifican proteínas en la superficie celular conocidas como moléculas CMH o (HLA) que presentan fragmentos de péptidos a los linfocitos T para iniciar una respuesta inmune. Los genes HLA-DRB1 y HLA-DQB1 pertenecen a la región del CMH de clase II.
Líquido cefalorraquídeo (LCR)líquido transparente que rodea el cerebro y la médula espinal, actuando como un amortiguador para protegerlos de lesiones, y que también ayuda a nutrir el tejido y eliminar desechos del sistema nervioso central.
Pubertad: periodo de la vida en el que una persona presenta cambios físicos y hormonales que marcan la transición de la niñez a la adultez.
Abreviaturas
EM: esclerosis múltiple
SNC: sistema nervioso central
EMRR: enfermedad con fenotipo recurrente-remitente
EMSR: enfermedad con fenotipo progresivo secundario
EMPP: enfermedad con fenotipo progresivo primario
MCs: células cebadas
EBV: virus de Epstein-Barr
PAMPs: patrones moleculares asociados a patógenos
DAMPs: patrones moleculares asociados al daño
PRRs: receptores de reconocimiento de patrones
IL: interleucina
TNF-α: factor de necrosis tumoral alfa
TME: tratamiento modificador de la enfermedad
Referencias
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